• • NOVEMBER 12, 2021

  Psoriasis Pathogenesis Review 银屑病发病机理的新进展和回顾

  希波克拉底 Hippocrates (460-377BC) 描述了一组斑块、脱皮、鳞屑的皮肤病症状，可能相当于今天的银屑病或麻风病。400年前，哲学家们放弃了亚里士多德的世界观兴高采烈地接受了牛顿世界观来解释生物学并研究医学病理学。在1841年赫伯拉 Ferdinand Von Hebra 确切地把银屑病的症状从麻风病的症状区分出来，那时候一些研究自然的哲学家们把自己区分开来，称自己为科学家。

  • 100年前，科学家们认为银屑病是皮肤细胞增生所导致，抑制细胞核 DNA 合成，抑制细胞生长是常规疗法，药物地蒽酚 anthralin，煤焦油 coal tar 登场了。
  • 70年前，科学家们又认为是自体免疫细胞导致，皮质激素 steroids，紫外线照射 Phototherapy，抗癌药 甲氨蝶玲 MTX，器官移植药 环孢菌素 cyclosporine 出场了。
  • 20年前，科学家们重新认为是免疫细胞中的 Th1 型细胞导致，生物分子蛋白质免疫抑制剂阿法赛特 Alefacep 上市了。
  • 10年前，科学家们又重新认为是免疫细胞的 Th17 型细胞（一种分泌白介素17 和白介素22 的免疫T细胞）导致，生物分子蛋白质免疫抑制剂 司库奇尤 Secukinumab 批准推出市场了。

  

  根据现有的已知医学文献，银屑病跟数十万年演化而来的1300多个基因、10几种免疫细胞、10几种细胞因子、个人的生活环境、个人的其他固有疾病和情绪压力等等因素相关[1-3]。银屑病是一个多种因素互相关联相互嵌套的复杂系统，其复杂性堪比白蚁社会。如果只有几只白蚁，它们只会衔起几块土屑搬来搬去，什么也没有建造起来。随着越来越多的白蚁加入，群体足够大到某一个数量时，它们似乎接到了一个指令，开始把小粒叠放起来，霎时间竖起一根根柱子，造成一个个弯度对称的美丽穹拱。稍许时日，一座壮丽的蚁冢建造起来。白蚁的圣家宗圣大教堂是哪只白蚁设计的？是哪只白蚁合拢了那个穹顶？又是哪一组白蚁负责接收指令并下传指令？到底哪个才是关键白蚁？

  应用牛顿世界观，科学家们找到了许多关键“白蚁”，如代号为 T-cell, Th1, Th2, Th17, TNF, IFN, IL17, IF23, IL22, IL2, IL-6 的“白蚁”, 他们还在寻找那些关键白蚁们中的核心“白蚁”。

  1950年代，发明了皮质激素 corticosteroids 来杀死一种代号为自体免疫细胞的“白蚁”。至少80%的患者在涂用两周后达到完全消退[4-6]。

  1970年代，发明了甲氨蝶玲 MTX 来杀死一种代号为淋巴细胞的“白蚁”。治疗目标是银屑的斑块面积和严重度比治疗前降低75%（PASI75），在服用12-16周内，24%-60%的患者达到了治疗目的[7,8]。 

  2007年，发明了第一个生物分子蛋白质免疫抑制剂阿法赛特 Alefacep 来杀死一种代号 CD4+ 和 CD8+ 的T淋巴细胞的“白蚁”。由于毒副作用，2011年退市了。

  同时期另一个生物分子蛋白质免疫抑制剂阿达木 Adalimumab 来杀死一种代号TNF的“白蚁”来了，治疗目标是银屑的斑块面积和严重度比治疗前降低75%（PASI75），在服用16周内，71%的患者达到了治疗目的[8]。 

  2015年，又一个生物分子蛋白质免疫抑制剂司库奇尤 Secukinumab 来杀死一种代号IL-17A的“白蚁”来了，治疗目标是银屑的斑块面积和严重度比治疗前降低75%（PASI75），在服用12周内，82%的患者达到了治疗目的[8]。 

  

  科学家们找出的这些关键“白蚁”在现实世界的表现如何呢？从治疗效果上看，价格低廉的皮质激素的效果远远超过了当前价格昂贵的生物免疫抑制剂。当达到了治疗目标后，停止使用这些免疫抑制剂后的长期果效如何呢？看看白蚁城堡给我们的启示吧，如果你移除某一部分白蚁或者刻意破坏了蚁冢某一部分的结构，它们像受了惊一样作出反应，它们开始骚动、激奋，然后就像艺术家一样开始工作。数百只白蚁会赶过来维修那一部分，爬上爬下，直到恢复原来的样子。

  我们是否该跳出牛顿世界观，把银屑病看成类似于蚁冢的一个复杂的演化系统，而不是一个单一的机械式的因果关系。白蚁城堡的结构和形状自有其理由，但并没有任何白蚁将这些理由表达出来。不会有策划这一结构的白蚁建筑师，也不会有任何白蚁个体知道它们筑巢方式的蛛丝马迹。无需理解亦可胜任。这些行为背后存在着大量理由，但在一般情况下，生物体并不能够理解这些理由。这一特征在自然界无处不在，但它往往为我们采用意向立场的倾向所掩盖，我们总会倾向于将银屑病和白蚁的行为解释得比实际更理性和有意为之。我们是表述出这些理由、为银屑病和白蚁做出解释的首批具有心智的生命。

  Ask the plants of the earth, and they will teach you; and the fish of the sea will declare to you. — Job 12:8 NRS

  

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  Reference:

  1. AM Bowcock, JG Krueger: Getting under the skin: the immunogenetics of psoriasis. Nat Rev Immunol. 5:699–711 2005
  2. C Ainali, N Valeyev, G Perera, et al.: Transcriptoma classification reveals molecular subtypes of psoriasis. BMC Genomics. 13:472 2012
  3. Tian S, JG Krueger, Li K, et al.: Meta-analysis derived (MAD) transcriptome of psoriasis defines the “core” pathogenesis of disease. PLoS ONE. 7:e442742012
  4. HI Katz, NT Hien, SE Prower, et al.: Betamethasone in optimized vehicle. Intermittent pulse dosing for extended maintenance treatment of psoriasis.Arch Dermatol. 123:1308–1311 1987
  5. Castela E, Archier E, Devaux S, Gallini A, Aractingi S, Cribier B, Jullien D, Aubin F, Bachelez H, Joly P, Le Maître M, Misery L, Richard MA, Paul C, Ortonne JP. Topical corticosteroids in plaque psoriasis: a systematic review of efficacy and treatment modalities. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012 May;26 Suppl 3:36-46.
  6. Bolognia, Jean., Jorizzo, Joseph L. Schaffer, Julie V., eds. Dermatology. 4th Ed. China, Elsevier, 2018, P.151
  7. I Flytström, B Stenberg, A Svensson, IM Bergbrant: Methotrexate vs ciclosporin in psoriasis: effectiveness, quality of life and safety. A randomized controlled trial. Br J Dermatol. 158:116–121 2008
  8. Christopher E M Griffiths, April W Armstrong, Johann E Gudjonsson, Jonathan N W N Barker. Psoriasis. The Lancet. 397(10281):1301-1315
  9. Jadon, D.R., Stober, C., Pennington, S.R. et al. Applying precision medicine to unmet clinical needs in psoriatic disease. Nat Rev Rheumatol 16, 609–627 (2020).
  10. Kamran Ghoreschi, Anna Balato, Charlotta Enerbäck, Robert Sabat. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. The Lancet 2021; 397: 754–66
  11. Harris KM, Smilek DE, Byron M, et al. Effect of Costimulatory Blockade With Abatacept After Ustekinumab Withdrawal in Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis: The PAUSE Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. Published online October 13, 2021. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3492
  12. Ghoreschi K. Targeting Immune Checkpoints and Cytokines to Protect From Psoriasis Relapse. JAMA Dermatol.Published online October 13, 2021. doi:10.1001/jamadermatol.2021.3491

  • Skin Matters

By Tony Tang Yuqi

Physician Tony Tang Yuqi leads Tangs Clinical TCM with a wealth of knowledge and experience. Holding esteemed qualifications such as an MSc in Clinical Research from Edinburgh and an MBA from Singapore, alongside a Diploma in Traditional Chinese Medicine and registration as a TCM Physician in Singapore. He believes in a compassionate and holistic approach to healthcare, especially when it comes to TCM treatment for eczema, providing comprehensive patient care.